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近日，中国科学院生物物理研究所的3名“95后”博士生迎来了他们人生中的第一篇《自然》论文。3张年轻脸庞绽放的笑容，与一年前的沮丧形成了鲜明对比。3名“95”后共同一作（从左至右：李晶晶、余聪、葛蔚然） 受访者供图（下同）当时这篇论文刚刚被另一家顶级学术期刊《科学》拒稿，拒绝的理由非常让人挫败：“创新性不够”。唯一值得欣慰的是，编辑表达了一个观点：“你们研究的这个问题非常有趣。”得到这个评价后，几名作者重新撰写了文稿，仔细修改了摘要和主图，把编辑眼中“有趣”的问题讲述得更加详尽，也让论文中最富新意的部分更加凸显。最终这项工作赢得了《自然》杂志的青睐。“这是一个很典型的案例。”本文共同通讯作者之一、生物物理所研究员朱冰对《中国科学报》说，“当你有一个所谓的‘卖点’的时候，一定要把它提炼得足够清晰，要擅于把那层朦朦胧胧的‘窗户纸’捅破。”“不要觉得这只是论文写作的小技巧，这种能力也能帮助你更好地凝练科学问题，做出更有价值的工作。”他说。《自然》论文截图
有趣的问题：它是怎么选择“CP”的？
在论文共同第一作者葛蔚然的讲述中，这项研究逐渐生动起来：“大家都知道DNA是生物遗传信息的载体，但你知道它们在真核细胞中是怎么存在的吗？”
在真核细胞中，DNA像绳子一样缠绕在八个组蛋白上，形成类似悠悠球的结构，叫作“核小体”；核小体通过DNA一个一个串起来，然后被有规律地折叠打包，再装进细胞核里。有趣的是，每个组蛋白都有可以灵活摆动的尾巴，能伸到核小体外面。尾巴的不同位置可以被打上不同的“记号”，这些记号不仅能影响染色质折叠的状态，还可以作为一种信息，告诉下游的蛋白要不要过来工作，从而调控基因的表达。即便DNA的序列没有发生变化，组蛋白上的记号也能通过影响基因表达，形成可遗传的表型变化——这种机制就属于“表观遗传学”。“在细胞里，既有画下记号的‘笔’，读记号的‘眼睛’，也有能擦掉这些记号的橡皮’。”葛蔚然耐心地解释着，“我们这篇论文关注一个很著名的‘记号’——组蛋白H2A泛素化修饰，能够擦除它的‘橡皮’叫做PR-DUB复合物。尽管这对‘CP’已经被研究得非常多了，但人们一直不知道PR-DUB是怎么在核小体上去掉泛素化修饰的。”这个现象最迷人的地方在于，在体内时，PR-DUB只能去除核小体H2A特定位点的泛素化修饰，而不能去除其它位点的泛素化修饰。但当PR-DUB离开核小体后，就不再具备这种特异性了，它变得可以擦除不同位点上的泛素化修饰。“这说明在核小体水平上，存在我们不知道的分子机制来实现这种底物的特异性选择。”葛蔚然说。这正是编辑口中，最有趣的问题所在。最终的答案出人意料：PR-DUB中发挥主要作用的酶叫做BAP1，这个酶的结构是有方向性的。核小体上探出来的组蛋白“尾巴”，能高高地翘起来，拐一个很大的弯到达BAP1的活性中心，从而让这个酶特异性地擦除尾巴上的H2A泛素化修饰。而其他位点上的泛素化修饰，由于方向不对，无法抵达BAP1酶的活性中心，也就不能被消除了。“这是一个非常有意义的发现。”朱冰向《中国科学报》解释，“大多数染色质修饰酶的特异性，是通过局部的特异性‘催化口袋’实现的。而这个酶，是已知唯一一个通过大范围的结构取向来获得特异性的。打个比方，它靠的不是口袋本身的结构有特异性，而是直接把口袋转了个方向，只和开口方向的底物结合。”“如果未来发现，它不是‘唯一一个’，而是‘第一个’，那就更有趣了。那将大大拓展我们对酶特异性的认识。”朱冰补充道，“我想这才是《自然》接受这项工作的原因。”
3位“95后”的接力时速
这篇论文的3位共同一作都是“95后”，其中两人出生于1995年，一人出生于1997年。3个年轻人在这项工作中都经历了许多挑战，也收获了巨大的成长。
今年26岁的葛蔚然，看起来比实际年龄还要小一些。8年前，她以691分的高考成绩成为中国科学院大学（国科大）第二批本科生。在以“科教融合”为特色的国科大，本科生就可以选择一位科学家作为自己的学业导师，就这样，葛蔚然来到了生物物理研究所研究员许瑞明门下。 大四这年，许老师给她两个课题来选择。第一个课题比较简单，第二个课题则是“传说中的难题”——此前有一位师姐直到毕业也没能做出来。没有太多犹豫，葛蔚然选择了更有挑战性的那个。但即便是“学霸”，刚开始做实验时也频频受挫，“十有八九都是失败的结果”。在不断重复和试错的过程中，她渐渐锤炼出更加积极平和的心态，对知识和技术的把握也越来越纯熟了。28岁的余聪是葛蔚然的同门师兄，主要负责这项工作中有关冷冻电镜的部分。在为PR-DUB与核小体复合物样品“拍照”这一步上，他足足困了3年。因为酶发挥作用的速度非常快，整个过程转瞬即逝，很难用冷冻电镜拍清楚。“就像拍一个迅速摇头的人。他的身体和四肢都很清楚，唯独最重要的脑袋看不清楚。”他笑道。后来，他们想出一套巧妙的办法：引入单点突变来降低酶的活性，让酶的动态变成“慢动作”。同时运用蛋白质交联等技术，不松不紧刚刚好地把酶的“脑袋”固定住。终于拍出了清晰的照片。此时，本文的第三位共同一作，朱冰课题组的李晶晶加入了这项工作。她主要负责在细胞内验证上述结构和功能的精巧关系。这部分工作在技术上不是特别困难，但她需要与时间赛跑。特别是第二次审稿后补充实验的时候，《自然》编辑只给了他们一个月时间。但细胞实验的固有周期是无法缩短的，一个月的时间肯定不够用。在许瑞明和朱冰两位老师的争取下，他们又得到了两周的宽限时间。但编辑同时也告诉他们，如果这两周内有其他团队的类似工作发表了，就会把这篇论文拒稿。当时恰巧是2022年底北京疫情非常严峻的时期，为了避免出师未捷人先“阳”，李晶晶把行李带到实验室，像游击队员般完成了后续所有实验。 在所有人的努力下，这篇论文终于成功被《自然》杂志接收。而论文接收几天后，预印本网站上就出现了一项纽约大学医学院科学家发表的类似工作。他们跑赢了。
捅破窗户纸，才能做更好的科研
大约5、6年前，类似这样解析核小体和染色质修饰酶结构的论文多数都能发表在顶级学术期刊上。但现在，这可一点也不容易了。
“原因很简单，结构生物学的技术一直在发展，解析这些结构变得越来越简单。”朱冰说，“这迫使结构生物学家们重新审视，什么才是更重要的科学问题，什么才是更好的科学研究。”第一次投稿到《科学》杂志上的稿件，对文中真正重要和闪光的部分，只是模模糊糊地提到，但没有把窗户纸捅破。而经过修改后的稿件，把他们发现的新奇现象，提升到了一个足够的理论高度。朱冰早年曾在中国科学院上海植物生理研究所攻读博士学位，当时中国科学院院士沈善炯的一个特点给他留下了深刻印象：“沈先生非常擅于总结，擅于把现象提升到理论水平。同样的一件事，让他来讲，就能讲到人们心里。”“这种思想上、认识上的高度，不仅能让科学家更好地总结自己做过的工作，也有助于提升科学家的品味，让他们前瞻性地选择更有价值、更有高度的工作。”朱冰说。https://www.nature.com/articles/s41586-023-05841-y
